Introduzione
La depressione maggiore è un disturbo mentale in progressivo aumento, in particolare dopo la recente pandemia di COVID-19 con incremento del 25% insieme ai casi di ansia (OMS, 2022).
È una malattia frequente caratterizzata da un grave depressione dell’umore con perdita di piacere e interesse nel quotidiano, per almeno due settimane. Sono presenti pensieri negativi, disistima, colpa, apatia disturbi neurovegetativi, alterazioni del sonno, dell’appetito, compromissione della vita relazionale e lavorativa (DSM-5 TR).
La depressione maggiore è diversa e più grave della depressione reattiva e conseguente ad episodi o eventi negativi. Soprattutto va distinta dalla semplice e normale tristezza causata dalle avversità della vita.
Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità circa 280 milioni di persone nel mondo soffrono di depressione (il 3,8% della popolazione). Tra cui il 5% degli adulti (4% uomini e 6% donne) e il 5,7% degli adulti di età superiore ai 60 anni. La depressione è più frequente tra le donne e oltre il 10% delle donne incinte, o che hanno appena partorito, soffre di depressione. Ogni anno più di 700 000 persone muoiono a causa del suicidio. Il suicidio è la quarta causa di morte nella fascia di età compresa tra i 15 e i 29 anni. Il 75% delle persone nei paesi a basso e medio reddito non riceve alcun trattamento (WHO, 2023).
Leggendo questi dati potremmo scoraggiarci e pensare in negativo. Ci sono comunque trattamenti terapeutici noti ed efficaci per vincere la depressione maggiore, anche se alcuni pazienti non rispondono positivamente alla terapia farmacologica.
In questo articolo parlerò di recenti scoperte scientifiche sulla genetica, diagnosi con l’aiuto dell’intelligenza artificiale e sulla terapia.
Etiologia e fattori di rischio per la depressione maggiore
La causa della depressione maggiore è complessa e multifattoriale e ancora oggi non è nota e precisamente individuata. Concorrono spiegazioni biologiche, psicologiche e sociali. Tra gli squilibri neurochimici è spesso associata una carenza di neurotrasmettitori come la serotonina, dopamina e noradrenalina. Questi composti chimici sono fondamentali per la comunicazione tra le cellule nervose e influenzano il tono dell’umore (Morgese, 2018).
Secondo un recentissimo studio di Valeria Mondelli (2025) del King’s College di Londra, pubblicato su Biological Psichiatry nelle adolescenti depresse è modificata la “via della chinurenina”. Uno squilibrio nella metabolizzazione del triptofano (precursore della serotonina) può portare a un aumento di sostanze neurotossiche (l’acido chinolinico) e a una riduzione di sostanze neuroprotettive (l’acido chinurenico). Questo fenomeno è particolarmente evidente nelle ragazze e spiega in parte la maggiore incidenza della depressione nelle donne (ANSA, 2025).
Alterazioni ormonali
Gli estrogeni ed il testosterone hanno una importante azione antidepressiva naturale. La caduta dei livelli estrogenici è correlata anche a gravi depressioni, come nel post partum (State of Mind, 2018). In un recente studio di Harrington et al (2025) vengono messi in relazione la probabilità di sperimentare episodi depressivi pre/post partum con una predisposizione genetica a fluttuazioni ormonali. Queste fluttuazioni a loro volta sono associate ad alterazioni dei gangli della base, aree cerebrali evolutivamente molto antiche, coinvolte nella regolazione delle emozioni e della motivazione.
Altri studi evidenziano l’importanza dello stress prolungato nel causare la depressione, insieme ad altri fattori predisponenti, sociali e psicologici. L’iperattività dell’asse HPA (ipofisi ipotalamo, surrene) è alla base della risposta dell’organismo al superlavoro e allo stress.
Si ha un notevole incremento dell’ormone cortisolo, oltre all’aumento delle dimensioni dell’ipofisi e delle ghiandole surrenali. L’eccesiva attivazione dell’asse HPA è presente nel 50% delle persone depresse. Gli antidepressivi ne attenuano iperattività e i livelli di cortisolo (Shadrina et al, 2018).
Familiarità e predisposizione genetica alla depressione maggiore
Gli studi sulla famiglia e sui gemelli hanno fornito una forte evidenza del contributo dei fattori genetici al rischio di depressione. La possibilità di ammalarsi nei gemelli omozigoti è del 37%. I dati degli studi sui familiari mostrano un aumento da due a tre volte del rischio di depressione nei figli di pazienti depressi.
Allo stato sono stati analizzati più di cento geni candidati ad identificare le possibili associazioni tra loro e il rischio di depressione o dei suoi sintomi. Tra i geni interessati è stato analizzato l’SLC6A4 che definisce il trasportatore della serotonina. Esso ha un ruolo attivo nel mantenimento del livello di serotonina nello spazio presinaptico (Shadrina et al, 2018).
Anche la dopamina e la noradrenalina (neurotrasmettitori cerebrali) svolgono un ruolo importante nella depressione e sono regolati dall’azione di più geni nel coinvolgimento dell’umore. La dopamina ha un’azione importante nei meccanismi della motivazione all’azione, del piacere e della ricompensa. La noradrenalina ha un ruolo sull’umore e la risposta allo stress. Sono importanti anche i geni che controllano lo sviluppo e la funzione di specifiche aree del cervello (l’amigdala e corteccia prefrontale) coinvolte nelle emozioni e nella depressione.
La mancata individuazione del gene responsabile della malattia in modo diretto e trasmissibile ereditariamente indica che vi è un’interazione di più geni per una predisposizione familiare ad ammalarsi. La depressione maggiore per manifestarsi comunque necessita di un concorso di più cause: biologiche, psicologiche e sociali. La predisposizione potrebbe solo favorirne l’insorgenza.
L’ipotesi neuro infiammatoria della depressione maggiore
La depressione coinvolge l’intero corpo, non è una malattia solo del cervello. Gli studi scientifici negli ultimi 15 anni hanno evidenziato che essa, in alcuni casi, potrebbe essere legata a un malfunzionamento del sistema immunitario, che invecchia precocemente. Tale invecchiamento delle cellule immunitarie comporterebbe una modifica del tipo e della qualità delle citochine prodotte. Esse sono delle molecole mediatrici della risposta infiammatoria.
Lo stato infiammatorio persistente indebolisce il corpo e nel cervello comporta una ridotta produzione di serotonina ed altri neurotrasmettitori, necessari al controllo emotivo e cognitivo. Il 30-50% delle persone con disturbi dell’umore presenta uno stato infiammatorio clinicamente identificabile. La depressione, in particolare quella resistente alle terapie antidepressive tradizionali, è accompagnata da uno stato infiammatorio dell’intero organismo (Benedetti, 2024).
La cura non si giova dell’uso di antinfiammatori per la guarigione, ma del trattamento con modulatori della risposta infiammatoria. È utile ristabilire l’equilibrio funzionale delle nostre difese immunitarie con l’interleuchina 2. Essa è una molecola, normalmente presente nell’organismo, che ha la funzione di modulare la risposta immunitaria e l’infiammazione, influenzando l’attività dei linfociti T.
Lo studio scientifico pubblicato nel 2024 sulla rivista Brain, Behawior, and Immunity ha mostrato che basse dosi di interleuchina 2 (citochina) aveva migliorato la risposta dei pazienti agli antidepressivi e aumentava i linfociti circolanti (specifiche cellule immunitarie) (Poletti et al. 2024).
Intelligenza artificiale e diagnosi di depressione maggiore
La ricerca scientifica mira ad individuare il profilo della depressione nei singoli pazienti per personalizzare la strategia terapeutica più idonea.
La depressione maggiore è un disturbo mentale comune e ha molte manifestazioni cliniche e varie cause di malattia. L’uso dell’intelligenza artificiale potrebbe aiutare i medici nell’esame del paziente e nella diagnosi, oltre facilitare il loro compito nel prevedere gli esiti della malattia. Bisogna considerare e valutare un numero elevato di variabili e interazioni complesse tra sintomi, aspetti clinici, dati di neuroimaging, genetica e biomarcatori (Ricci et al, 2025).
Nella diagnosi è importante individuare la depressione maggiore resistente a due e più interventi farmacologici a dosi adeguate e per un tempo sufficiente. In quanto è necessario modificare la cura e personalizzarla al paziente.
Terapie farmacologiche innovative
Come abbiamo visto le cause che agiscono sulla depressione possono essere varie e gli interventi terapeutici sono specifici nell’indirizzo della cura biologica, psicologica, fisica e sociale. Uno dei principali limiti degli antidepressivi tradizionali è la lentezza dell’azione terapeutica nel vedere l’efficacia curativa (2-3 mesi), con il paziente esposto al rischio di peggioramento dei sintomi. Oltre ovviamente agli effetti collaterali dei farmaci.
La ricerca scientifica ha individuato nuovi neurotrasmettitori come il GABA e l’acido glutammico implicati nella depressione. Ciò ha portato all’impiego di nuovi farmaci che modulano il sistema del glutammato, quali la ketamina e l’esketamina. Essi hanno un’azione antidepressiva rapida. L’esketamina, somministrata come spray, è approvata anche in Italia nella depressione maggiore resistente agli antidepressivi. Un’altra novità sono i farmaci che modulano il GABA come il brexanolone e lo zuranolone, approvati in America nella depressione post partum (Fagiolini, 2025).
Conclusione
La depressione maggiore è causata da più fattori che interagiscono tra loro, quali una variante di combinazione genetica, fisica, ambientale e psicologica. La predisposizione familiare ad ammalarsi ha un ruolo importante nel determinare la malattia. Nonostante non ci sia un singolo gene della depressione, le varianti genetiche possono aumentare il rischio di ammalarsi. Soprattutto quando si interagisce con fattori infiammatori cronici e cause ambientali come lo stress e il trauma.
È comunque determinante un approccio terapeutico integrato farmacologico, psicologico e sociale, oltre ad un corretto stile di vita, benefici dell’attività fisica e una corretta alimentazione. Ad esempio, il consumo di agrumi (ricchi di vitamina C) per migliorare il microbioma intestinale e le difese immunitarie. La ricerca scientifica continua su questi fronti. Essa ci aiuterà a comprendere meglio le cause della depressione e come sviluppare efficaci trattamenti mirati e personalizzati.
Maurilio Tavormina
Bibliografia
- ANSA/Salute e benessere. Sostanze neurotossiche legate alla depressione nelle adolescenti. 2025
- Benedetti F. Depressione: una malattia di tutto il corpo. I.R.C.C.S. Ospedale San Raffaele 2024
- Fagiolini A. Depressione: come si cura? Le novità della ricerca. Fondazione Veronesi, 2025
- DSM-5-TR Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali. Raffaello Cortina Editore. 2023.
- Harrington Y A, Benedetti F et al. History of Peripartum Depression Moderates the Association Between Estradiol Polygenic Risk Scores and Basal Ganglia Volumes in Major Depressive Disorder. Biolg. Psichiatry. Science Direct 2025. doi.org/10.1016/j.bpsc.2024.09.011
- Morgese M. Nel tunnel della depressione: uno sguardo alle principali spiegazioni biologiche e psicologiche. State of Mind. 2018
- OMS Covid-19 aumenta del 25% i casi di ansia e depressione
- Poletti S, Benedetti F et al. Low-dose interleukin 2 antidepressant potentiation in unipolar and bipolar depression: Safety, efficacy, and immunological biomarkers. Brain, Behavior, and Immunity. 2024. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2024.02.019
- Ricci F, Giallanella D, Gaggiano C et al. Artificial intelligence in the detection and treatment of depressive disorders: a narrative review of literature. Int Rev Psychiatry. 2025. doi: 10.1080/09540261.2024.2384727
- Shadrina M, Bondarenko E, Slominsky PA Genetics Factors in Major Depression Disease. Front. Psychiatry, 2018
- WHO (World Health Organization – Depressive disorder (depression) 2023.
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