Il disturbo depressivo maggiore si presenta sotto diverse forme. Esistono forme leggere, moderate e gravi. La maggior parte di queste forme risponde bene alle psicoterapie e alla terapia farmacologia. Esistono, tuttavia, delle forme depressive cosiddette resistenti che non rispondono alle terapie classiche. Il gruppo di ricerca condotto da Clara Liao della Cornell University di Ithaca negli USA ha studiato il ruolo delle spine dendritiche nella depressione resistente (Liao et al., 2025).
Spine dendritiche e neuroni
Il neurone, la cellula principale del sistema nervoso, è costituito da un corpo, da un assone e dalle spine dendritiche. Queste ultime rassomigliano a una capigliatura più o meno folta situata intorno al corpo della cellula nervosa. Le spine dendritiche si presentano come una chioma al vento che si diffonde in maniera apparentemente casuale. Esse muovendosi nello spazio circostante cercano di acciuffare i filamenti di altre chiome per creare nuove connessioni con altre cellule nervose.
Particolarmente interessanti sono le spine dendritiche di un gruppo di neuroni: i cosiddetti neuroni piramidali. Questi neuroni sono presenti negli strati principali della neocorteccia cerebrale. Da questi neuroni piramidali partono gli assoni (le gambe lunghe dei neuroni) che dopo un viaggio più o meno lungo terminano nelle sinapsi. Attraverso le sinapsi si collegano, generalmente, a neuroni vicini.
Spine dendritiche e plasticità neuronale
Le spine dendritiche hanno un ruolo fondamentale nella plasticità cellulare. Creano nuove connessioni quando stimolate. L’azione eccitatoria stimola e attiva le cellule neuronali che hanno la ventura di associarsi a queste spine dendritiche.
La plasticità neuronale può essere definita come l’aumento del numero (densità) e della grandezza delle spine dendritiche e delle loro connessioni. L’aspetto interessante è che molte sostanze psicoattive possono indurre la plasticità neuronale agendo sul numero e sulla grandezza delle spine dendritiche.
Depressione maggiore e connessioni dendritiche
Esistono tante forme di depressione e tra queste le forme resistenti sono quelle che preoccupano di più i clinici. Sono quelle forme di depressione che non rispondono a trattamenti psicoterapeutici e farmacologici sebbene somministrati in maniera adeguate.
Negli ultimi anni sono stati utilizzati alcuni farmaci che sembrano agire bene su queste forme resistenti. Tra questi la ketamina e alcune sostanze psichedeliche che agiscono sulla serotonina sembrano essere le più interessanti e promettenti. Questi farmaci hanno una azione molto rapida attivando le spine dendritiche eccitatorie che aumentano di numero e di grandezza. Ricordando che il disturbo depressivo maggiore è associato a un deficit delle sinapsi eccitatorie anche delle spine dendritiche il gioco sembra fatto. Ma non è tutto così semplice.
Le spine dendritiche “calve” nella depressione
La corteccia cerebrale è formata da diversi strati costituiti dalle cellule nervose e da loro parti.
Alcuni studi hanno individuato una povertà di spine dendritiche delle cellule in strati specifici della corteccia prefrontale in persone affette da disturbo depressivo maggiore (MDD).
Il corpo nella cellula nervosa sembra essere con pochi capelli, quasi calvo in questi casi. Le spine dendritiche sono mingherline e con poche connessioni. Queste alterazioni sono state individuate anche in altre regioni del cervello, così come nel cingolato anteriore e nell’ippocampo.
Queste zone sono coinvolte nel processo della depressione. È stata osservata, inoltre, in individui con MDD una più bassa concentrazione di spine dendritiche. Probabilmente il meccanismo di base vede coinvolto il glutammato la cui ridotta azione è indicativa del deficit sinaptico.
La genetica e le neuroimaging
Alcune alterazioni genetiche possano contribuire alla comparsa della depressione. Tra queste modificazioni molto significative sono quelle che riguardano proprio i geni coinvolti nell’assemblamento, nella organizzazione, nella formazione delle spine dendritiche (Dahl et al., 2023).
Altri studi effettuati con la risonanza magnetica in persone affette da MDD hanno evidenziato un assottigliamento della corteccia cerebrale nelle zone cerebrali dove sono presenti i neuroni piramidali. Ciò sarebbe dovuto alla riduzione delle spine dendritiche. I maggiori assottigliamenti si sono osservati proprio nelle aree del cervello coinvolte nella depressione: ippocampo, corteccia prefrontale e del cingolo anteriore, nell’amigdala e in altre zone (Qiao et al, 2016). Questi studi affermano che la perdita del volume cerebrale è accompagnata da alterazioni della grandezza e della densità dei neuroni e delle cellule gliali.
Cosa succede nella neocorteccia?
La maggior parte delle sinapsi eccitatorie è localizzata nelle spine dendritiche delle cellule nervose piramidali. Sono stati valutati negli individui affetti da depressione maggiore gli effetti sul numero delle spine dendritiche dei neuroni piramidali da parte di alcune sostanze.
Farmaci come la ketamina, la 5-meO-DMT e la psilocibina stimolano l’azione eccitatoria delle spine dendritiche. È stato osservato che una singola dose di ketamina, di 5-MeO-DMT e psilocibina incrementa del 12-20% nelle cavie la densità numerica delle spine dendritiche dei neuroni cerebrali corticali piramidali. Dopo una singola somministrazione di ketamina il numero delle spine dendritiche inizia a ridursi dopo due settimane.
Spine dendritiche, stress e plasticità neuronale
Non è ancora ben chiaro il meccanismo di azione che sta alla base della interazione stress cronico e plasticità neuronale. Lo stress cronico è un forte fattore di rischio in individui vulnerabili e potenziali candidati alla depressione. Nella corteccia prefrontale mediale negli animali di laboratorio lo stress cronico causa atrofia e retrazione delle spine dendritiche. C’è una eliminazione delle spine dendritiche in seguito allo stress prolungato (Scotton et al., 2024).
Gli effetti della ketamina dipendono anche dallo stato dell’architettura delle spine dendritiche nel periodo precedente alla somministrazione. Se venisse somministrata a scopo profilattico allo stress, la ketamina proteggerebbe l’eliminazione delle spine dendritiche ma non aumenterebbe il loro numero nel tempo. La crescita delle spine dendritiche si manifesta dopo una somministrazione acuta di ketamina mediante l’attivazione del flusso di calcio nelle spine dendritiche. Migliora la sincronizzazione dei neuroni nella corteccia prefrontale mediale e tutto ciò porta a un incremento della plasticità neuronale.
Conclusioni
Le spine dendritiche sono i siti delle connessioni sinaptiche eccitatorie nei neuroni piramidali corticali. I deficit delle sinapsi eccitatorie sono presenti nella depressione. Farmaci con effetti antidepressivi a rapidità di azione (ad es., ketamina, psilocibina, etc) migliorano la formazione dinamica e morfologica delle spine dendritiche nella corteccia prefrontale. La possibilità di misurare questi cambiamenti potrebbe aiutare i clinici e i ricercatori a sviluppare terapie efficaci e durature nel tempo.
Francesco Franza
Bibliografia
- Dahl A, Thompson M, An U, et al. Phenotype integration improves power and preserves specificity in biobank-based genetic studies of major depressive disorder. Nat Genet. 2023;55(12):2082-2093.
- Liao C, Dua AN, Wojtasiewicz C, Liston C, Kwan AC. Structural neural plasticity evoked by rapid-acting antidepressant interventions. Nat Rev Neurosci. 2025 Feb;26(2):135.
- Qiao H, Li MX, Xu C, Chen HB, An SC, Ma XM. Dendritic Spines in Depression: What We Learned from Animal Models. Neural Plast. 2016;2016:8056370.
- Scotton E, Ziani PR, Wilges RLB, et al. Molecular signature underlying (R)-ketamine rapid antidepressant response on anhedonic-like behavior induced by sustained exposure to stress. Pharmacol Biochem Behav. 2024;245:173882.
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